ქირურგია, ქიმიოთერაპია და მაიონიზებელი გამოსხივება სიმსივნის მკურნალობის გავრცელებული მეთოდებია, მაგრამ მათი ეფექტიანობა შეზღუდულია და, შესაძლოა, პაციენტებში მნიშვნელოვანი გვერდითი მოვლენები გამოიწვიოს, ამიტომ მეცნიერები დიდი ხნის განმავლობაში ეძებდნენ მკურნალობის ახალ ვარიანტებს. ერთ-ერთი ამგვარი ვარიანტი EBC-46 ტერპენოიდია, რომელიც ავსტრალიური ტროპიკული ხის, Fontainea picrosperma-ს, ნაყოფში მოიპოვება, მაგრამ მისი ლაბორატორიაში წარმოება შეუძლებლად მიიჩნეოდა.

თუმცა, ცოტა ხნის წინ, სტენფორდის უნივერსიტეტის მკვლევრებმა აღმოაჩინეს სწრაფი და მდგრადი გზა, რომლის საშუალებითაც ლაბორატორიაში კიბოსთან საბრძოლველად პერსპექტიულ ნაერთს სინთეზურად შექმნიან. ნაერთის ხელმისაწვდომობა შეზღუდულია, რადგან მისი ერთადერთი ამჟამად ცნობილი ბუნებრივი წყაროა ზემოხსენებული მცენარის სახეობა, რომელიც იზრდება მხოლოდ ჩრდილო-აღმოსავლეთ ავსტრალიის ტროპიკულ ტყეებში.

ნაერთი, EBC-46, ხოლო ტექნიკური სახელწოდებით ტიგილანოლ ტიგლატი, მუშაობს სიმსივნეების წინააღმდეგ ლოკალიზებული იმუნური პასუხის გაძლიერებით. პასუხი სიმსივნის სისხლძარღვებს ანადგურებს და საბოლოოდ კლავს მის უჯრედებს. EBC-46 ახლახან შევიდა ადამიანებზე კლინიკურ კვლევებში, მას შემდეგ რაც დაფიქსირდა მისი უკიდურესად მაღალი წარმატების მაჩვენებელი ძაღლებში სიმსივნის მკურნალობისას.

თუმცა, მისი რთული სტრუქტურიდან გამომდინარე, EBC-46-ის სინთეზი შეუძლებელი ჩანდა, რაც იმას ნიშნავს, რომ არ არსებობდა რაიმე დამაჯერებელი გზა მისი ლაბორატორიაში წარმოებისთვის. სტენფორდის მკვლევრებმა პირველად აჩვენეს, თუ როგორ არის შესაძლებელი ქიმიურად გარდაქმნან უხვი მცენარეული საწყისი მასალა EBC-46-ად.

ბონუსად, ამ პროცესს შეუძლია წარმოქმნას EBC-46-ის "ანალოგები" — ნაერთები, რომლებიც ქიმიურად მსგავსია, მაგრამ შეიძლება კიდევ უფრო ეფექტური აღმოჩნდეს და პოტენციურად განკურნოს სხვა სერიოზული დაავადებების გასაოცრად ფართო სპექტრი. ეს დაავადებები, რომლებიც მოიცავს შიდსს, გაფანტულ სკლეროზსა და ალცჰაიმერს, იზიარებს ბიოლოგიურ გზებს, რომლებიც გავლენას ახდენს EBC-46-ის სამიზნეზე, საკვანძო ფერმენტზე, სახელწოდებით პროტეინ კინაზა C ან PKC.

"ძალიან მოხარულები ვართ, გაცნობოთ EBC-46-ის პირველი მასშტაბირებადი სინთეზის შესახებ. ლაბორატორიაში EBC-46-ის დამზადების შესაძლებლობა ნამდვილად გვიხსნის კვლევისა და კლინიკურ უზარმაზარ შესაძლებლობებს", — აღნიშნა პოლ ვენდერმა, Francis W. Bergstrom-ისა და სტენფორდის ქიმიისა და სისტემური ბიოლოგიის პროფესორმა და, ასევე, კვლევის ავტორმა.

"მათი წარმატებიდან რამდენიმე კვირაში რომ სწვეოდით ლაბორატორიას, დაინახავდით ჩემს ყურებამდე გაღიმებულ ვარსკვლავურ კოლეგებს. მათ შეძლეს, გაეკეთებინათ ის, რასაც ყველა შეუძლებლად მიიჩნევდა", — დასძინა ვენდერმა.

EBC-46 ბუნებაში

ტიგილანოლ ტიგლატი თავდაპირველად გამოჩნდა ავსტრალიური კომპანია QBiotics-ის მიერ წამლის კანდიდატის ავტომატური სკრინინგის პროცესში. ბუნებაში ნაერთი ჩნდება ავსტრალიური მცენარე Fontainea picrosperma-ს თესლებში. ჩანთოსნები, როგორიცაა მუშკის ვირთხა-კენგურუები, რომლებიც იკვებებიან ამ ხის ნაყოფით, თავს არიდებენ ტიგილანოლ ტიგლატით მდიდარ თესლს, რომელიც მიღებისას იწვევს ღებინებასა და დიარეას.

EBC-46-ის გაცილებით მცირე დოზების პირდაპირ შეყვანა ზოგიერთ მყარ სიმსივნეში ცვლის PKC-ს მიერ უჯრედულ სიგნალიზაციას, კერძოდ, EBC-46-მ უნდა გააქტიუროს PKC-ის გარკვეული ფორმები, რაც, თავის მხრივ, გავლენას ახდენს კიბოს უჯრედებში სხვადასხვა ცილის აქტივობაზე და იწვევს მასპინძლის ორგანიზმის იმუნურ პასუხს. შედეგად წარმოქმნილი ანთება სიმსივნის სისხლძარღვს გაჟონვადს ხდის და ეს სისხლჩაქცევა იწვევს სიმსივნური წარმონაქმნის სიკვდილს. გარეგანი, კანის ავთვისებიანი სიმსივნეების შემთხვევაში, სიმსივნე იშლება და ცვივა, ხოლო გზებზე, რომლებითაც EBC-46 შიდა სიმსივნეებს მიეწოდება, კვლევები მიმდინარეობს.

2020 წელს, ევროპის მედიკამენტების სააგენტომ და აშშ-ს სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციამ დაამტკიცა EBC-46-ზე დაფუძნებული მედიკამენტი ძაღლებში კანის ყველაზე გავრცელებული სიმსივნის, მასტოციტოზის, სამკურნალოდ. კვლევამ აჩვენა განკურნების 75%-იანი შედეგი ერთი ინექციის შემდეგ და 88% მეორე დოზის შემდეგ. აქედან დაიწყო კლინიკური კვლევები კანის, თავისა და კისრის და რბილი ქსოვილების სიმსივნის მქონე ადამიანებში.

ამ გამოჩენილ კვლევებსა და კლინიკურ საჭიროებებზე დაყრდნობით, მეცნიერებმა განიხილეს Fontainea picrosperma-ს სპეციალური პლანტაციების შექმნა. მაგრამ ამის გაკეთება გამოიწვევს უამრავ პრობლემას. პირველ რიგში, ხეები საჭიროებს დამტვერვას, რაც იმას ნიშნავს, რომ დამმტვერავი ცხოველების სწორი სახეობა უნდა იყოს ხელთ. გარდა ამისა, ხეები უნდა დაირგოს შესაბამის სიმჭიდროვესა და დისტანციაზე, რათა ხელი შეეწყოს დამტვერვას. ამასთანავე, სეზონური და კლიმატის ცვალებადობა გავლენას ახდენს ხეებზე, პათოგენებთან ერთად. რომ აღარაფერი ვთქვათ ხეებისთვის ნაკვეთების გამოყოფაზე, რაც მიწათსარგებლობის პრობლემას ქმნის.

"EBC-46-ის მდგრადი, საიმედო წარმოებისთვის იმ რაოდენობით, რაც გვჭირდება, ჩვენ მოგვიწევს სინთეზური გზის არჩევა", — თქვა ვენდერმა.

EBC-46-ის დამზადება "ნულიდან"

ვენდერმა და მისმა კოლეგებმა გააცნობიერეს, რომ EBC-46-ის მიღების კარგი საწყისი წერტილი არის მცენარეული ნაერთი ფორბოლი. ფორბოლს მცენარეების 7000-ზე მეტი სახეობა ქმნის და ფორბოლით მდიდარი თესლი შედარებით იაფიც არის. ვარიანტებიდან მკვლევრებმა შეარჩიეს კროტონ ტიგლიუმი, სამკურნალო მცენარე, რომელიც გამოიყენება ჩინურ მედიცინაში.

ვენდერის თანახმად, EBC-46-ის მომზადების პირველი ნაბიჯი ყოველდღიური გამოცდილების მსგავსია. "ამ თესლების ტომარას ყიდულობთ და ის არაფრით განსხვავდება დილით ყავის მომზადებისგან. თესლს დაფქვავთ და მასში ატარებთ ცხელ გამხსნელს აქტიური ინგრედიენტის მოსაპოვებლად", — აღნიშნა მან. აქტიური ინგრედიენტი კი, ამ შემთხვევაში, ფორბოლით მდიდარი ზეთია.

ფორბოლის მისაღებად ზეთის გადამუშავების შემდეგ, მკვლევრებს უნდა გაერკვიათ, თუ როგორ დაეძლიათ ადრე გადაულახავი გამოწვევა მოლეკულის ნაწილის, B რგოლის, ჟანგბადის საგულდაგულოდ განლაგებული ატომებით შესამკობად. ეს საჭიროა იმისათვის, რომ EBC-46-მა შეძლოს ურთიერთქმედება PKC-თან და შეცვალოს ფერმენტის აქტივობა უჯრედებში.

ამ პროცესში მკვლევრები ეყრდნობოდნენ სტენფორდის ნეირომეცნიერების მიკროსკოპის სერვისს, სტენფორდის კიბოს ინსტიტუტის პროტეომიკის/მასსპექტრომეტრიის საერთო რესურსს და სტენფორდ შერლოკის კლასტერს კომპიუტერული მოდელირებისთვის.

ამის საშუალებით, ჯგუფმა მოახერხა ზედმეტი ჟანგბადის ატომების დამატება ფორბოლის B რგოლში, ჯერ ე.წ. ენის რეაქციის მეშვეობით, რომელიც ჩატარდა ნაკადის პირობებში, სადაც რეაქტორები ერთმანეთს ერწყმის მილში. შემდეგ ჯგუფმა შემოიტანა სხვა B რგოლების ჯგუფები ეტაპობრივად, კონტროლირებადი გზით, რათა მიეღო ატომების სასურველი სივრცითი განლაგება. მთლიანობაში, მხოლოდ ოთხიდან ექვსამდე ნაბიჯი დასჭირდა EBC-46-ის ანალოგების მოპოვებას, ხოლო ათეული ნაბიჯი თავად EBC-46-მდე მიღწევას.

ვენდერი იმედოვნებს, რომ EBC-46-ისა და მისი PKC-ზე ზემოქმედების მქონე ნაერთების ბევრად უფრო ფართო ხელმისაწვდომობა დააჩქარებს პოტენციურად რევოლუციურ ახალ მკურნალობას.

"რაც უფრო მეტს ვიგებთ უჯრედების ფუნქციონირების შესახებ, მით უფრო მეტს ვსწავლობთ იმაზე, თუ როგორ შეგვიძლია ვაკონტროლოთ ის", — აღნიშნა ვენდერმა. "ფუნქციონირების კონტროლი განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია იმ უჯრედებთან გამკლავებისას, რომლებიც აღწევენ დაავადებებში, დაწყებული კიბოდან დამთავრებული ალცჰაიმერით."

აქედან გამომდინარე, EBC-46, ნაერთი, რომელიც ბუნებრივად გვხვდება ტროპიკული ტყის ხეების მხოლოდ ერთ სახეობაში, ამ აღმოჩენის წყალობით, შეიძლება უფრო ხელმისაწვდომი გახდეს კვლევისა და კლინიკური გამოყენებისთვის. ეს კი იმას გულისხმობს, რომ სტენფორდის მეცნიერებმა ადამიანებში სიმსივნის მკურნალობაში წინ კიდევ ერთი ნაბიჯი გადადგეს.